Implication du récepteur NLRP6, de la voie STING et de la cytokine BAFF dans la réponse inflammatoire pulmonaire provoquée par l'exposition aigüe à la fumée de cigarette
Le tabagisme est le premier facteur déclencheur de la broncho-pneumopathie chronique obstructive, induisant une inflammation pulmonaire chronique et notamment le recrutement de neutrophiles. Cette pathologie est actuellement sans traitement curatif. L objectif de mon travail a été de mieux comprendr...
Kaydedildi:
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| Diğer Yazarlar: | , , , , , , |
| Materyal Türü: | Thèse numérique |
| Dil: | Français Anglais |
| Baskı/Yayın Bilgisi: |
2019.
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| Online Erişim: | Accès réservé au texte intégral |
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Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Immuno-NEuro Modulation (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Stéphane Mortaud (Président du jury) ; Isabelle Couillin, Bernhard Ryffel, Stéphane Mortaud, Sophie Lanone, Nicolas Barnich, Philippe Gosset, Pauline Soulas-Sprauel (Membre(s) du jury) ; Sophie Lanone, Nicolas Barnich (Rapporteur(s)) |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Involvement of NLRP6 receptor, STING signaling pathway and BAFF cytokine in lung inflammation induced by acute cigarette smoke exposure |
| Özet: | Le tabagisme est le premier facteur déclencheur de la broncho-pneumopathie chronique obstructive, induisant une inflammation pulmonaire chronique et notamment le recrutement de neutrophiles. Cette pathologie est actuellement sans traitement curatif. L objectif de mon travail a été de mieux comprendre les mécanismes de la mise en place de l inflammation pulmonaire provoquée par l exposition aigüe à la fumée de cigarette en étudiant trois axes: le rôle du récepteur NLRP6, l implication de l ADN du soi et de la voie STING et enfin les effets de la cytokine BAFF. Nous avons exposé des souris à la fumée de cigarette durant 4 jours, puis nous avons évalué le recrutement cellulaire, en particulier les neutrophiles, et les paramètres inflammatoires résultant de cette exposition. Nous montrons que le récepteur NLRP6 contrôle la sécrétion de la chimiokine des neutrophiles CXCL5 produite par les cellules épithéliales pulmonaires indépendamment de la formation de l inflammasome. De plus, NLRP6 exprimé au niveau de l intestin contrôle la sécrétion de CXCL5 par les cellules épithéliales intestinales mais aussi par les cellules épithéliales pulmonaires via son action sur la composition du microbiote intestinal, mettant en évidence l existence un axe intestin-poumon dans la régulation de l inflammation pulmonaire par la fumée de cigarette. Nous montrons pour la première fois que cette exposition induit une libération d ADN du soi dans l espace broncho-alvéolaire, détecté par le senseur cGAS et conduisant à l activation de STING, à la production d interféron de type I et à l afflux de neutrophiles dans les voies respiratoires qui vont mourir par NETose, libérant également leur ADN dans le compartiment extracellulaire. Les neutrophiles sont également une source précoce de la cytokine BAFF qui est sécrétée dans l espace broncho-alvéolaire, celle-ci étant impliquée dans la formation de follicules lymphoïdes lors d expositions chroniques à la fumée de cigarette. Cette étude a permis de mettre en évidence de nouveaux mécanismes de l inflammation provoquée par la fumée de cigarette et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques. Cigarette smoking is the main trigger for chronic obstructive pulmonary disease, inducing chronic inflammation with cellular recruitment and in particular neutrophils. This pathology has no curative treatment. The aim of my work was the better understanding of the inflammatory mechanisms developed in response to acute cigarette smoke exposure by studying three axes: the role of the NLRP6 receptor, of self-DNA release and its sensing by the cGas/STING pathway and the production of the cytokine BAFF in the setting up of this inflammation. We exposed mice to cigarette smoke for 4 days and we evaluated cellular recruitment, in particular neutrophils influx in the bronchoalveolar space and the inflammatory parameters resulting from this exposure. We have demonstrated that the NLRP6 receptor controls the secretion of the CXCL5 neutrophil chemokine produced by pulmonary epithelial cells independently of the classical inflammasome in the lung and the gut. Moreover, we demonstrate that NLRP6 expressed in the intestine controls the secretion of CXCL5 by the intestinal epithelial cells but also by the pulmonary epithelial cells via its action on the composition of the intestinal microbiota, thus highlighting the existence of a gut-lung axis in the regulation of pulmonary inflammation to cigarette smoke. We show for the first time that this exposure induces a release of self DNA in the bronchoalveolar space, detected by the cGAS sensor and leading to the activation of the STING pathway and the production of type I interferon and neutrophils influx into the respiratory tract. These recruited neutrophils will die by NETose, also releasing their DNA into the extracellular compartment. In addition, neutrophils are also an early source of the BAFF cytokine secreted into the bronchoalveolar space and which has been involved in the formation of lymphoid follicles during chronic exposures to cigarette smoke. This study allowed to highlight new inflammatory mechanisms caused by cigarette smoke exposure and to propose new therapeutic targets. |
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| Diğer Bilgileri: | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Immuno-NEuro Modulation (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Stéphane Mortaud (Président du jury) ; Isabelle Couillin, Bernhard Ryffel, Stéphane Mortaud, Sophie Lanone, Nicolas Barnich, Philippe Gosset, Pauline Soulas-Sprauel (Membre(s) du jury) ; Sophie Lanone, Nicolas Barnich (Rapporteur(s)) |