Synthèse d'hétérospirocycles par hydroaminations et hydroalkoxylations d'alcynes catalysées par l'or (I) - Méthodologie et application au développement de fragments spirocycliques pour la chimie médicinale.
Synthétiser des molécules azotées ou oxygénées spiro [4.5] ou spiro [5.5] possédant une liaison entre le carbone spiranique et l atome d azote ou d oxygène reste un défi même si ces fragments sont représentés dans la nature et dans l arsenal thérapeutique. Pour lever cette contrainte, nous avons dév...
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| Andre forfattere: | , , , , |
| Format: | Thèse numérique |
| Sprog: | Français |
| Udgivet: |
2020.
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| Fag: | |
| Online adgang: | Accès réservé au texte intégral |
| Kommentar: |
Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Jean-Philippe Bouillon (Président du jury) ; Karen Plé, Sylvain Routier, Fanny Roussi, Samir Messaoudi (Membre(s) du jury) ; Fanny Roussi, Samir Messaoudi (Rapporteur(s)) |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Gold (I) catalyzed hydroaminations and hydroalkoxylations of alkynes for the synthesis of heterospirocycles - Methodology and use in the development of spirocyclic fragments for medicinal chemistry. |
| Summary: | Synthétiser des molécules azotées ou oxygénées spiro [4.5] ou spiro [5.5] possédant une liaison entre le carbone spiranique et l atome d azote ou d oxygène reste un défi même si ces fragments sont représentés dans la nature et dans l arsenal thérapeutique. Pour lever cette contrainte, nous avons développé une méthode générale de spirocyclisation catalysée par l or (I) passant par des réactions d hydroamination ou d hydroalkoxylation d alcynes. Dans la première partie de cette thèse, nous avons pu optimiser les conditions de spirocyclisation à base de JohnPhosAu(CH3CN)SbF6 en série azotée et oxygénée avec les alcynes vrais, puis accéder à des spirocycles tricycliques originaux par des réactions en cascade. Nous avons également démontré la robustesse de notre méthode vis-à-vis des composés chiraux. Dans la deuxième partie de ce travail, la méthode de spirocyclisation a été étendue aux alcynes disubstitués grâce au couple JohnPhosAuCl/AgNTf2. Dans la troisième partie, nous avons effectué la transformation des spirocycles afin d accroître la diversité moléculaire. Pour ce faire, des réactions de Mizoroki-Heck intramoléculaires ont fourni des spirocycles tétracycliques originaux et stables tandis que d autres réactions comme des réductions ont, en plus de la stabilité, accru leur tridimensionnalité. Avec tous ces fragments, un programme de chimie médicinale a été engagé et des actifs à motifs spirocycliques ont été élaborés comme inhibiteurs sélectifs de kinases. The synthesis of spiro [4.5] or [5.5] nitrogen or oxygen containing molecules with a bond between the carbon spirocenter and the nitrogen or oxygen atom remains a challenge, even if these fragments are represented in nature as well as in the therapeutic arsenal. To overcome this constraint, we have developed a general method of gold (I) catalyzed spirocyclization through the hydroamination or hydroalkoxylation of alkynes. In the first part of this thesis, we optimized spirocycle formation in both the nitrogen and oxygen series using conditions based on JohnPhosAu(CH3CN)SbF6 with unsubstituted alkynes. This also gave access to original tricyclic spirocycles by cascade reactions. We then demonstrated the robustness of our method with respect to chiral compounds. In the second part of this work, the spirocyclization method was extended to di-substituted alkynes using the combined JohnPhosAuCl/AgNTf2 catalyst. In the third part, we transformed our different spirocycles to increase molecular diversity. Intramolecular Mizoroki-Heck reactions provided original and stable tetracyclic spirocycles while other reactions such as double bond reduction increased both stability and 3D molecular space. With these fragments in hand, a medicinal chemistry program was initiated and spirocyclic compounds were developed as selective kinase inhibitors. |
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| Emne beskrivelse: | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Jean-Philippe Bouillon (Président du jury) ; Karen Plé, Sylvain Routier, Fanny Roussi, Samir Messaoudi (Membre(s) du jury) ; Fanny Roussi, Samir Messaoudi (Rapporteur(s)) |
| Adgang: | Thèse confidentielle jusqu'au 16 décembre 2022 |