Méthodologie en chimie hétérocyclique et application à la synthèse d'inhibiteurs de kinases
Le cancer constitue l une des principales causes de mortalité, et représente, de ce fait aujourd hui un problème de santé publique majeur. Depuis quelques années, les alcaloïdes marins représentent une source d inspiration importante pour les chimistes en vue d obtenir de nouveaux médicaments antica...
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| Format: | Thèse numérique |
| Langue: | Français Anglais |
| Publié: |
2010.
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| Sujets: | |
| Accès en ligne: | Accès réservé au texte intégral |
| Note: |
Thèse soutenue en co-tutelle Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies (Orléans ; 2009-2012) Autre(s) contribution(s) : Jean Rodriguez (Président du jury) ; Sylvain Routier, Robert Dodd, Franck Suzenet (Membre(s) du jury) ; Robert Dodd (Rapporteur(s)) |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Heterocyclic chemistry methodology and application toward synthesis of kinases inhibitors |
| Résumé: | Le cancer constitue l une des principales causes de mortalité, et représente, de ce fait aujourd hui un problème de santé publique majeur. Depuis quelques années, les alcaloïdes marins représentent une source d inspiration importante pour les chimistes en vue d obtenir de nouveaux médicaments anticancéreux. Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d analogues de ces alcaloïdes possédant une structure tris aromatique. Nous avons développé des molécules originale analogues de ces alcaloïdes disposant d un hétérocycle central (1,2,4-triazine et imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tétrazine) sur lequel sont greffés deux noyaux phényles diversement substitués. L obtention de ces composés a également été l occasion de développer de nouvelles méthodologies de synthèse. Ainsi une nouvelle réaction de type Buchwald-Hartwig sur des méthylsulfanyl-1,2,4-triazines a pu être mise au point ainsi qu une méthode de CH arylation palladocatalysée sur le noyau imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tétrazine. Une partie est aussi consacrée aux réactions multicomposants de type Groebke-Blackburn. Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées, notamment des tests d inhibition sur différentes kinases et de cytotoxicité sur diverses lignées cellulaires cancéreuses humaines. Cancer, one of the leading causes of death, represents today a major public health problem. Over the last few years, marine alkaloids represent a source of inspiration for chemists in order to obtain new anticancer drugs. For this purpose, as a part of our laboratory researches, analogues of marine alkaloids were synthesized possessing a tris-aromatic structure. We developed originals analogs of these alacaloïds formed by a central heterocycle core (1,2,4-triazine et imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine) on wich is graft two arylic moiety variously substituted. Obtaining these compounds was also an opportunity to develop news synthetic methodologies. So a new Buchwald-Hartwig reaction type based on methylsulfanyl-1,2,4-triazines has been perfect, as palladocatalyzed CH arylation pathway on imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine. A part is devoted to Groebke-Blackburn multicomponant reaction. Various pharmacological analyses were carried out in particular with inhibition of various kinases and cytotoxicity evaluation on various human cancer cell lines. |
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| Description: | Thèse soutenue en co-tutelle Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies (Orléans ; 2009-2012) Autre(s) contribution(s) : Jean Rodriguez (Président du jury) ; Sylvain Routier, Robert Dodd, Franck Suzenet (Membre(s) du jury) ; Robert Dodd (Rapporteur(s)) |
| Accès: | Thèse confidentielle jusqu'au 22 novembre 2012 |