Conception d'agents d'imagerie F-TEP et de dégradeurs de protéines impliquées dans les maladies neurodégénératives : application à la maladie d'Alzheimer et de Parkinson
Les maladies neurodégénératives représentent aujourd'hui une problématique majeure pour les systèmes de santé avec une prévalence en augmentation constante due au vieillissement de la population. Parmi ces maladies neurologiques, les maladies d'Alzheimer et de Parkinson constituent les for...
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| Κύριος συγγραφέας: | |
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| Άλλοι συγγραφείς: | , , , , , |
| Μορφή: | Thèse numérique |
| Γλώσσα: | Français Anglais |
| Έκδοση: |
2026.
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| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | Accès Université d'Orléans et IFPM |
| Σημείωση: |
Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV Partenaire(s) de recherche : ICOA - Institut de Chimie Organique et Analytique (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Nicolas Lebègue (Président du jury) ; Ludovic Jean, Valérie Thiéry, Christine Baudequin (Membre(s) du jury) ; Ludovic Jean, Valérie Thiéry (Rapporteur(s)) Thèse en cours de confidentialité |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Design of F-PET imaging agents and protein degraders targeting neurodegenerative diseases :, application to Alzheimer's and Parkinson's disease |
| Περίληψη: | Les maladies neurodégénératives représentent aujourd'hui une problématique majeure pour les systèmes de santé avec une prévalence en augmentation constante due au vieillissement de la population. Parmi ces maladies neurologiques, les maladies d'Alzheimer et de Parkinson constituent les formes les plus répandues. La compréhension de ces maladies reste encore limitée et les traitements disponibles visent principalement à réduire les symptômes des patients. Le développement de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques destiné à améliorer la prise en charge des patients est aujourd'hui indispensable pour répondre aux besoins croissants liés aux maladies neurodégénératives. La tomographie par émission de positons (TEP) est une technique d'imagerie non invasive permettant d'étudier avec précision les mécanismes biologiques des organes comme le cerveau. L'objectif premier de ces travaux a été de développer des radiotraceurs fluorés en vue d'une application diagnostique pour les maladies neurodégénératives. Dans la maladie d'Alzheimer, l'altération précoce de l'expression des récepteurs nicotiniques a7 de l'acétylcholine (a7-nAChR) en fait un biomarqueur particulièrement intéressant. Plusieurs dérivés fluorés, inspirés du [18F]-ASEM, ont été synthétisés et testés. L'un des composés s'est révélé particulièrement prometteur et son précurseur au radiomarquage a pu être conçu. L'agrégation de l'a-synucléine en corps de Lewy constitue une altération majeure dans la maladie de Parkinson et plus largement des synucléinopathies. L'étude de ligands issus de la littérature associés aux composés de référence développés au laboratoire a permis la conception d'une première série de ligands fluorés. Ce travail a aussi été étendu à un autre noyau bicyclique de type [5-5], le thiénopyrrole. Son utilisation a nécessité la conception de nouvelles stratégies de fonctionnalisation, dont des couplages de Sonogashira et de Suzuki-Miyaura. Enfin, les ligands de référence ont également été utilisés pour la conception de dégradeurs ciblés destinés à favoriser l'élimination des agrégats d'a-synucléine. Neurodegenerative diseases represent a major issue for healthcare systems, constantly increasing due to an aging population. Among these neurological diseases, both Alzheimer's and Parkinson's disease constitute the most widespread forms. These pathologies are still not fully understood, and most of the available treatments address the symptoms of the disease and not the disease itself. The development of new diagnostic and therapeutic tools intended to improve patient treatment is now essential to meet the growing needs related to these pathologies. Positron emission tomography (PET) is a non-invasive imaging technique that enables the precise study of the biological mechanisms of organs such as the brain. The main goal of this work was to develop fluorinated imaging agents for diagnostic applications in neurodegenerative diseases. In Alzheimer's disease, the early alteration of a7 nicotinic acetylcholine receptor (a7-nAChR) expression makes this target a particularly interesting biomarker. Several fluorinated derivatives inspired by [ F]-ASEM were synthesized and evaluated. One of the compounds was shown to be very promising, and its radiolabelled precursor was prepared. The aggregation of a-synuclein into Lewy bodies is a major pathological feature of Parkinson's disease and, more broadly, of synucleinopathies. The study of ligands reported in the literature, together with reference compounds developed in the laboratory, enabled the design of a first series of fluorinated ligands. This work was also extended to another [5-5] bicyclic scaffold. Its use required the development of dedicated functionalization strategies, including Sonogashira and Suzuki-Miyaura couplings. Finally, the reference ligands were also employed for the design of bifunctional degraders, intended to facilitate the elimination of a-synuclein aggregates. |
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| Περιγραφή τεκμηρίου: | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV Partenaire(s) de recherche : ICOA - Institut de Chimie Organique et Analytique (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Nicolas Lebègue (Président du jury) ; Ludovic Jean, Valérie Thiéry, Christine Baudequin (Membre(s) du jury) ; Ludovic Jean, Valérie Thiéry (Rapporteur(s)) Thèse en cours de confidentialité |
| Μορφή: | Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF |
| Πρόσβαση: | Thèse confidentielle jusqu'au 29 janvier 2028 |