Complexes de Gd(III) à base de pyclen pour la détection du Zn(II) par imagerie par résonance magnétique
L'imagerie du Zn(II) par IRM constitue une approche prometteuse pour mieux comprendre ses fonctions biologiques et faciliter le diagnostic précoce de pathologies impliquant ce cation. Dans ce contexte, nous avons développé une famille d'agents de contraste comportant trois parties : un com...
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| Autres auteurs: | , , , , , , |
| Format: | Thèse numérique |
| Langue: | Français |
| Publié: |
2025.
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| Sujets: | |
| Accès en ligne: | Accès Université d'Orléans et IFPM |
| Note: |
Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Lucie Norel (Président du jury) ; Marie-Aude Hiebel, Véronique Patinec, Jean-François Morfin (Membre(s) du jury) ; Ewen Bodio, Nicolas Giraud (Rapporteur(s)) Thèse sous embargo actif |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Pyclen-based Gd(III) complexes for Zn(II) detection by magnetic resonance imaging |
| Résumé: | L'imagerie du Zn(II) par IRM constitue une approche prometteuse pour mieux comprendre ses fonctions biologiques et faciliter le diagnostic précoce de pathologies impliquant ce cation. Dans ce contexte, nous avons développé une famille d'agents de contraste comportant trois parties : un complexe de Gd(III) à base de pyclen, un motif dérivé de la DPA pour la complexation du Zn(II), et un espaceur reliant ces deux motifs. Dans une première étape, nous avons étudié les propriétés thermodynamiques et structurales de composés modèles de Zn(II), ainsi que des complexes de Cu(II) correspondants afin de sélectionner les motifs les plus pertinents. Ces derniers ont ensuite été intégrés à des ligands dérivés du pyclen via des synthèses multi-étapes. Les complexes de Ln(III) correspondants ont été caractérisés par relaxométrie, RMN 17O, potentiométrie, luminescence, ITC, et calculs DFT, pour évaluer le potentiel des complexes de Gd(III) comme agents de contraste sensibles au Zn(II). Parmi les complexes obtenus, GdL1 a montré une augmentation remarquable de relaxivité en présence de Zn(II) (240 % à pH 7,4, 37ů, 60 MHz), qui a été rationalisée par une variation du nombre d'hydratation du Gd(III). Plusieurs modifications structurales ont été réalisées pour optimiser les propriétés des complexes et sélectionner les meilleurs candidats pour des études in vivo. En parallèle, des études d'interaction de ces complexes avec différentes protéines biologiques comportant des sites de complexation du Zn(II) ont été menées. L'albumine sérique humaine (HSA) et l'insuline ont été choisies, respectivement en raison de leur forte abondance dans le sang et de leur rôle clé dans le pancréas, un organe particulièrement riche en Zn(II). Les résultats ont montré que les modifications des motifs complexants du Zn(II) induisent des variations significatives de la réponse des complexes en présence de HSA. Enfin, certains complexes ont montré une interaction avec l'insuline en présence de Zn(II), ce résultat étant pertinent dans le contexte de leur co-sécrétion par les cellules b du pancréas. Zn(II) detection by MRI represents a promising approach for the better understanding of its biological functions and for earlier diagnosis of pathologies involving this cation. In this context, we developed a family of contrast agents composed of three parts: a pyclen-based Gd(III) complex, a DPA-derived motif for Zn(II) complexation, and a linker connecting the two. Our first step was to investigate the thermodynamic and structural properties of model Zn(II)-binding compounds, as well as the corresponding Cu(II) complexes, in order to select the most relevant binding moieties. These moieties were subsequently incorporated into pyclen-based ligands through multi-step syntheses. The corresponding Ln(III) complexes were characterized by relaxometry, 17O NMR, potentiometry, luminescence, ITC, and DFT calculations, to evaluate the potential of the Gd(III) complexes as Zn(II)-responsive MRI contrast agents. Among them, GdL1 displayed a remarkable increase in relaxivity in the presence of Zn(II) (240% at pH 7.4, 37 ů, 60 MHz), which was rationalized by an increase in the hydration number of Gd(III). Several structural modifications were then carried out to optimize the complexes' properties and select the best candidates for in vivo studies. In parallel, interaction studies of these complexes with various proteins containing Zn(II)-binding sites were performed. Human serum albumin (HSA) and insulin were chosen, for the high abundance in blood and the key role in the pancreas, an organ particularly rich in Zn(II), respectively. The results showed that modifications of the Zn(II)-binding motifs induce significant variations in the complexes' response in the presence of HSA. Finally, some complexes exhibited interactions with insulin in the presence of Zn(II), a finding especially relevant in the context of their co-secretion by pancreatic b-cells. |
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| Description: | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Lucie Norel (Président du jury) ; Marie-Aude Hiebel, Véronique Patinec, Jean-François Morfin (Membre(s) du jury) ; Ewen Bodio, Nicolas Giraud (Rapporteur(s)) Thèse sous embargo actif |
| Format: | Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF |
| Accès: | Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 29 novembre 2027 |