Development and characterization of single-domain antibodies against serotonin 5-HT7 receptor for therapeutic and pharmacological applications
Dans notre laboratoire, nos recherches se concentre sur le dernier membre découvert de la famille des récepteurs à la sérotonine, le récepteur 5-HT7. Ce récepteur appartient à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), qui constitue l'une des cibles pharmacologiques les plu...
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| প্রধান লেখক: | |
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| অন্যান্য লেখক: | , , , , , |
| বিন্যাস: | Thèse numérique |
| ভাষা: | Anglais |
| প্রকাশিত: |
2025.
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| বিষয়গুলি: | |
| অনলাইন ব্যবহার করুন: | Accès Université d'Orléans et IFPM |
| টীকা: |
Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Josef Hamacek (Président du jury) ; Sandra Lecat, Frédéric Jean-Alphonse (Membre(s) du jury) ; Miriam Stoeber, Laurent Prézeau (Rapporteur(s)) Thèse en cours de confidentialité |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Développement et caractérisation d'anticorps à domaine unique contre le récepteur à la sérotonine 5-HT7 pour des applications thérapeutiques et pharmacologiques |
| সংক্ষিপ্ত: | Dans notre laboratoire, nos recherches se concentre sur le dernier membre découvert de la famille des récepteurs à la sérotonine, le récepteur 5-HT7. Ce récepteur appartient à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), qui constitue l'une des cibles pharmacologiques les plus intensivement étudiées. Au cours de la dernière décennie, ce récepteur est devenu une cible prometteuse pour le traitement des troubles neuropsychiatriques, des troubles du sommeil et du rythme circadien, ainsi que de la douleur pathologique. En raison de certaines limites des molécules de synthèse (manque de biodisponibilité, de sélectivité), le développement de nouveaux outils pharmacologiques basés sur des fragments d'anticorps correspondant au domaine variable des anticorps à chaîne lourde (VHH), a émergé. Les VHH sont de petites protéines (~15 kDa) dotées d'une haute affinité et sélectivité. Grace à leur forme convexe, ils sont particulièrement intéressants pour cibler des épitopes enfouis, tels que ceux présents dans les poches de liaison des récepteurs. Au cours de cette thèse, nous avons identifié le premier VHH puissant ciblant le récepteur humain 5-HT7. Par la suite, nous avons caractérisé le VHH sélectionné, nommé A11, par une approche multi-échelles allant des études moléculaires et cellulaires jusqu'à des tests in vivo de biodistribution. Nous avons également démontré son potentiel thérapeutique dans des modèles précliniques chez la souris. Par ailleurs, nous avons mené dans cette étude un phénotypage approfondi des souris knockout (KO) pour le récepteur 5-HT7. À ce jour, aucune étude n'avait réalisé une caractérisation phénotypique à large spectre couvrant des domaines comportementaux critiques, notamment les soins maternels, le comportement anxieux, la cognition, les interactions sociales et les stéréotypies motrices. Le développement de ce VHH, combiné aux connaissances acquises grâce au phénotypage des souris KO pour le 5-HT7R, vont permettre d'améliorer notre compréhension de la biologie du récepteur 5-HT7 et de son rôle dans diverses conditions physiologiques et pathologiques. In our laboratory we are focused on the last discovered member of the serotonin receptor family, the 5-HT7 receptor. This receptor belongs to the G protein-coupled receptor superfamily (GPCRs), one of the most intensively studied drug targets. In the last decade this receptor has become a promising target for the treatment of neuro-psychiatric disorders, sleep and circadian rhythm disorders and pathological pain. Owned to some limitations of synthetic molecules (lack of bioavailability, selectivity) development of new pharmacological tools based on antibodies and the variable domain of heavy chain antibodies (VHHs) have emerged. VHHs are small proteins (~15 kDa) with high affinity and selectivity. According to their convex shape they are particularly interesting for targeting buried epitopes such as those found in ligand-binding pockets of receptors. During this thesis we have identified the first potent VHH to human 5-HT7R. The selected VHH was characterized using a multi-scale approach ranging from molecular and cellular studies to in vivo biodistribution tests. We also demonstrated its therapeutic potential in preclinical mouse models. Furthermore, in this study, we conducted an extensive phenotyping of 5-HT7R knockout (KO) mice. No study to date has performed a full-spectrum phenotypic characterization across critical behavioral domains-including maternal care, anxiety-like behavior, cognition, social interaction and motor stereotypies. The newly developed VHH, together with insights gained from phenotyping 5-HT7R knockout (KO) mice, may enhance our understanding of 5-HT7 receptor biology and its role in various physiological and pathological conditions. |
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| উপাদানের বিবরণ: | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Josef Hamacek (Président du jury) ; Sandra Lecat, Frédéric Jean-Alphonse (Membre(s) du jury) ; Miriam Stoeber, Laurent Prézeau (Rapporteur(s)) Thèse en cours de confidentialité |
| প্রবেশাধিকার: | Thèse confidentielle jusqu'au 03 novembre 2030 |