Conception de sondes théranostiques ciblant la protéine Mcl-1 et mise en place de stratégies innovantes pour la création de liaisons Carbone-Astate
Les protéines de la famille Bcl-2 jouent un rôle majeur dans le contrôle de l'homéostasie cellulaire avec la régulation des activités pro- et anti-apoptotiques de la voie intrinsèque de l'apoptose. Toutefois, l'apoptose est impliquée à la fois dans la carcinogénèse et dans la chimioré...
Bewaard in:
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| Andere auteurs: | , , , , , |
| Formaat: | Thèse numérique |
| Taal: | Français |
| Gepubliceerd in: |
2025.
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| Onderwerpen: | |
| Opmerking: |
Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Vincent Sol (Président du jury) ; François Guérard (Membre(s) du jury) ; Sandrine Langle, Pascal Marchand (Rapporteur(s)) |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Design of theranostic probes targeting the Mcl-1 protein and implementation of innovative strategies for the creation of carbon-astatine bonds |
| Samenvatting: | Les protéines de la famille Bcl-2 jouent un rôle majeur dans le contrôle de l'homéostasie cellulaire avec la régulation des activités pro- et anti-apoptotiques de la voie intrinsèque de l'apoptose. Toutefois, l'apoptose est impliquée à la fois dans la carcinogénèse et dans la chimiorésistance suite à un déséquilibre entre l'expression de ces protéines. Dans la lutte contre le cancer, l'une des voies thérapeutiques innovante consiste à provoquer spécifiquement la mort cellulaire dans les cellules cancéreuses en ciblant directement les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. En raison de sa surexpression prononcée dans les cellules tumorales, la protéine Mcl-1 est reconnue comme une cible thérapeutique attrayante pour la mise en place de thérapies spécifiques contre le lymphome, la leucémie, le cancer du sein et le myélome multiple. Par ailleurs, l'association avec un vecteur approprié ciblant Mcl-1 à un isotope radioactif émetteur de particules alpha hautement énergétique comme l'astate-211 pourrait être prometteur dans la radiothérapie ciblée des cancers. Au cours de ce projet de chimie médicinale et de méthodologie, nous avons cherché à mettre en place une boîte à outils de chémobiologie et d'agent radiothérapeutique et/ou d'imagerie à partir d'un BH3 mimétique sélectif de Mcl-1, le S64315. Le premier volet de ma thèse a porté sur le développement d'une plateforme moléculaire fonctionnalisée permettant la conception de sondes fluorescente et biotinylée à partir de BH3 mimétique S64315. Pour accéder à ces molécules complexes, nous avons pu optimiser de nombreuses conditions de synthèse et par la même occasion, nous avons travaillé à la mise en place d'une nouvelle stratégie d'assemblage de différents fragments. La charpente moléculaire et la sonde fluorescente ainsi obtenues ont fait l'objet d'évaluation d'apoptose dans une lignée cellulaire HCT-116.La deuxième partie de ce travail a été le développement de nouvelles méthodologies de création de liaison carbone-astate. Tout d'abord, nous avons commencé par la synthèse à froid de plateformes vinyles iodées. Ensuite nous avons transposé cette méthode aux marquages à l'iode-125 et l'astate-211. En parallèle de ces travaux, nous avons exploré l'utilisation d'une méthodologie inédite basée sur notre savoir-faire en chimie hétérocyclique pour l'incorporation d'astate-211 dans les composés (hetero)aromatiques. La synthèse d'une dizaine de produits a été réalisée et leur marquage à l'astate effectué. The Bcl-2 family proteins play a major role in the control of cell homeostasis by regulating the pro- and anti-apoptotic activities of the intrinsic apoptosis pathway. However, apoptosis is also involved in both carcinogenesis and chemoresistance, which is linked to an imbalance in the expression of pro- and anti-apoptotic proteins. In the fight against cancer, one innovative therapeutic approach is to specifically induce cell death in cancer cells by directly targeting the anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family. Due to its pronounced overexpression in tumour cells, the anti-apoptotic Mcl-1 protein is an attractive therapeutic target for the development of specific anti-cancer therapies in lymphoma, leukaemia, breast cancer and multiple myeloma. In addition, the association of an appropriate vector targeting Mcl-1, and a radioactive isotope emitting high-energy alpha particles such as astatine-211 could be promising in targeted cancer radiotherapy. In the course of this medicinal chemistry and synthetic methodology project, we sought to set up a chemical biology toolbox and develop a radiotherapeutic and/or imaging agent based on the selective BH3 mimetic Mcl-1 inhibitor, S64315.The first part of my thesis focused on the development of a functionalized molecular platform enabling the design of fluorescent and biotinylated probes based on the BH3 mimetic S64315. To access these complex molecules, we optimized a number of synthetic conditions, and implemented a new strategy for assembling the different fragments. The resulting molecular platform and fluorescent probe were evaluated to assess apoptosis in an HCT-116 cell line.The second part of this work involved the development of new methods for creating carbon-astatine bonds. Firstly, we began with the cold synthesis of vinyl iodide platforms. We then transposed this method to labelling with iodine-125 and astatine-211. In parallel, we explored a novel methodology based on our heterocyclic chemistry expertise for the incorporation of astatine-211 into (hetero)aromatic compounds. Over ten molecules were synthesized and astatine-211 labelling was successfully performed. |
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| Beschrijving item: | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Vincent Sol (Président du jury) ; François Guérard (Membre(s) du jury) ; Sandrine Langle, Pascal Marchand (Rapporteur(s)) |
| Toegang: | Thèse confidentielle jusqu'au 27 juin 2027 |