Development of a novel in silico fragment-based ligand design tool with a repositioning strategy
La conception de ligands par fragments (FBLD) est une approche largement adoptée dans les laboratoires académiques et les entreprises pharmaceutiques. Frags2Drugs (F2D), un outil in silico innovant visant à concevoir de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases et basé sur l'information structu...
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| Autor principal: | |
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| Altres autors: | , , , , , |
| Format: | Thèse numérique |
| Idioma: | Anglais |
| Publicat: |
2025.
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| Matèries: | |
| Accés en línia: | Accès au texte intégral https://theses.univ-orleans.fr/public/2025ORLE1038_va.pdf http://www.theses.fr/2025ORLE1038/abes https://theses.hal.science/tel-05462061 |
| Nota: |
Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Pierre Lafite (Président du jury) ; Samia Aci-Sèche, Dominique Douguet (Membre(s) du jury) ; Philippe Roche, Olivier Taboureau (Rapporteur(s)) |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Développement d'un nouvel outil de conception in silico de ligands par fragments avec une stratégie de repositionnement |
| Sumari: | La conception de ligands par fragments (FBLD) est une approche largement adoptée dans les laboratoires académiques et les entreprises pharmaceutiques. Frags2Drugs (F2D), un outil in silico innovant visant à concevoir de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases et basé sur l'information structurale de fragments, a déjà été développé. Cependant, son domaine d'application est restreint aux protéines kinases, ce qui limite sa généralisation. Cette thèse propose universal Frags2Drugs (uF2D), un générateur de molécules bioactives tenant compte des structures de protéines, ce qui étend le domaine d'application de F2D à l'ensemble du protéome. La méthodologie uF2D comprend deux composants distincts : un outil d'identification des fragments hits et un générateur de liaisons. Pour l'identification des fragment hits, un outil FBLD computationnel existant, CrystalDock, initialement conçu pour l'optimisation fragment-to-lead, a été évalué, réimplémenté et adapté. Les fragments sont identifiés en repositionnant des fragments présentant un environnement protéique local similaire, présents dans des structures co-cristallisées de complexes protéine-ligand. Plusieurs jeux de données ont été compilés afin d'évaluer systématiquement les performances de CrystalDock à différents niveaux de difficulté. DiffLinker, un générateur de liaisons (linker) basé sur l'apprentissage profond, a également été évalué. Bien que le programme nécessite encore des améliorations et une optimisation de ses paramètres, une version prototype d'uF2D a été présentée, posant les bases du développement futur de la méthodologie FBLD. Fragment-Based Ligand Design (FBLD) is a widely adopted approach in academic laboratories and pharmaceutical companies. Frags2Drugs (F2D), an innovative in silico FBLD tool aimed at designing novel protein kinase inhibitors, was previously developed. However, its applicability domain is limited solely to protein kinases, restricting its widespread adoption.This thesis proposes universal Frags2Drugs (uF2D), a structure-based molecular generator which expands the applicability domain of F2D to encompass the entire proteome.The uF2D methodology comprises two distinct components: a fragment hit identification tool and a linker generator. For fragment hit identification, an existing computational FBLD tool named CrystalDock, originally designed for fragment-to-lead optimization, has been thoroughly evaluated, re-implemented, and adapted. Fragment hits are identified by repositioning fragments with similar protein local environment found in cocrystallized protein-ligand complex structures. Multiple datasets have been compiled to systematically evaluate the performance of CrystalDock across varying levels of difficulty. A deep learning-based linker generator, DiffLinker, has also been evaluated.Although the program still requires refinement and parameter optimization, a prototype version of uF2D has been proposed, laying the foundation for future FBLD methodology development. |
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| Descripció de l’ítem: | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Pierre Lafite (Président du jury) ; Samia Aci-Sèche, Dominique Douguet (Membre(s) du jury) ; Philippe Roche, Olivier Taboureau (Rapporteur(s)) |
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