Asthme sévère neutrophilique induit par Aspergillus fumigatus : rôle des macrophages multinucléés et cellules épithéliales rares "cellules tuft"
L'asthme sévère constitue un enjeu majeur de santé publique en raison de son incidence croissante et de sa résistance aux traitements conventionnels. Parmi les agents environnementaux impliqués, Aspergillus fumigatus joue un rôle clé dans l'induction et l'aggravation de la pathologie,...
Uloženo v:
| Hlavní autor: | |
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| Další autoři: | , , , , , |
| Médium: | Thèse numérique |
| Jazyk: | Français Anglais |
| Vydáno: |
2025.
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| Témata: | |
| Poznámka: |
Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV Partenaire(s) de recherche : Immuno-NEuro Modulation (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Catherine Mura (Président du jury) ; Cécile Chenivesse, Xavier Lahaye, Benoit Briard, Emma Lefrançais (Membre(s) du jury) ; Cécile Chenivesse, Xavier Lahaye (Rapporteur(s)) |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Severe neutrophilic asthma induced by Aspergillus fumigatus :, Role of multinucleated macrophages and rare epithelial tuft cells |
| Shrnutí: | L'asthme sévère constitue un enjeu majeur de santé publique en raison de son incidence croissante et de sa résistance aux traitements conventionnels. Parmi les agents environnementaux impliqués, Aspergillus fumigatus joue un rôle clé dans l'induction et l'aggravation de la pathologie, notamment chez les patients immunodéficients, pouvant conduire à des complications respiratoires sévères et potentiellement mortelles. L'objectif de cette thèse est d'identifier les acteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans la physiopathologie de l'asthme sévère induit par l'exposition répétée à un extrait d'A. fumigatus. Nos résultats montrent que cette exposition déclenche une réponse inflammatoire complexe, caractérisée par une infiltration de neutrophiles et d'éosinophiles, une réponse mixte Th2/Th17, une hypersécrétion de mucus ainsi que des altérations métaboliques et lipidiques. Une attention particulière est portée sur l'émergence de cellules géantes multinucléées (MGCs), formées par la fusion de monocytes sous l'effet d'un environnement Th2. De plus, nous avons mis en évidence l'activation de la mort cellulaire par PANoptose, la libération d'ADN de collagène et de protéines suggérant des lésions pulmonaires et un remodelage tissulaire important. Par la suite, nous nous sommes intéressés aux cellules Tuft et à leur implication dans la réponse Th2 médiée par l'IL-25. Nos résultats suggèrent que ces cellules participent à la communication intestin-poumon, contribuant ainsi à l'exacerbation de l'inflammation pulmonaire. Par ailleurs, nous avons mis en évidence leur importance dans l'activation de la pyroptose et de l'inflammasome NLRP3, renforçant leur implication dans la pathogenèse de l'asthme induit par A. fumigatus. Ces travaux apportent une meilleure compréhension des mécanismes d'exacerbation de l'asthme allergique et ouvrent la voie à de potentielles stratégies thérapeutiques ciblant l'inflammation chronique et le remodelage des voies respiratoires. Severe asthma, with its increasing prevalence and resistance to conventional treatments, is becoming a major public health challenge. Among the environmental factors contributing to disease onset and progression, Aspergillus fumigatus plays a key role, especially in immunocompromised individuals, where exposure can lead to severe, and life-threatening respiratory complications. This thesis aims at characterizing the cellular and molecular mechanisms underlying A. fumigatus-induced severe asthma. We show that repeated exposure to A. fumigatus extract triggers a complex inflammatory response, characterized by neutrophil and eosinophil infiltration, a mixed Th2/Th17 immune response, excessive mucus production, and metabolic and lipid alterations. Notably, we demonstrated the emergence of multinucleated giant cells (MGCs), formed by monocyte fusion in high type 2 immune microenvironment. Further, we highlighted the activation of PANoptosis, an inflammatory cell death, alongside the extracellular release of collagen, DNA and proteins, indicative of lung tissue damage and airway remodeling. Beyond immune cell dynamics, we investigated the role of tuft cells in modulating Th2-driven inflammation through IL-25 signaling. We show that tuft cells contribute to the lung-gut axis, amplifying pulmonary inflammation. Furthermore, we identified their crucial role in pyroptosis activation and NLRP3 inflammasome signaling, confirming their importance in A. fumigatus-induced asthma pathogenesis. These findings provide new insights into the mechanisms underlying asthma exacerbation and pave the way for the development of new-targeted therapeutic strategies aimed at modulating chronic inflammation and limiting structural lung damage in severe asthma. |
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| Popis jednotky: | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV Partenaire(s) de recherche : Immuno-NEuro Modulation (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Catherine Mura (Président du jury) ; Cécile Chenivesse, Xavier Lahaye, Benoit Briard, Emma Lefrançais (Membre(s) du jury) ; Cécile Chenivesse, Xavier Lahaye (Rapporteur(s)) |
| Médium: | Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF |
| Přístup: | Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 07 mars 2027 |