Papel dos sensores citosólicos de DNA no desenvolvimento e manutenção da psoríase
La psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau caractérisée par une prolifération anormale des kératinocytes et une activation du système immunitaire. Les mécanismes moléculaires déclenchant cette réponse immunitaire dans la peau psoriasique restent encore mal compris. Cette étude v...
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| מחבר ראשי: | |
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| מחברים אחרים: | , , , , , , |
| פורמט: | Thèse numérique |
| שפה: | Portugais |
| יצא לאור: |
2024.
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| נושאים: | |
| גישה מקוונת: | Accès au texte intégral https://theses.univ-orleans.fr/public/2024ORLE1083_va.pdf https://theses.fr/2024ORLE1083/abes https://theses.hal.science/tel-05748932 |
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Thèse soutenue en co-tutelle Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Immuno-NEuro Modulation (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : José Carlos Alves-Filho (Président du jury) ; Dieudonnée Togbe, Luiz Osório Silveira Leiria, Rodrigo Guabiraba (Membre(s) du jury) ; Vincent Lagente, Karina Ramalho Bortoluci (Rapporteur(s)) |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Rôle des senseurs cytosoliques de l'ADN dans le maintien et le développement du psoriasis Role of cytosolic DNA sensors in the maintenance and development of psoriasis |
| סיכום: | La psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau caractérisée par une prolifération anormale des kératinocytes et une activation du système immunitaire. Les mécanismes moléculaires déclenchant cette réponse immunitaire dans la peau psoriasique restent encore mal compris. Cette étude visait à identifier de nouvelles cibles pour la pathogénie de la psoriasis. Après avoir réanalysé les données publiques de patients psoriasiques, nous avons identifié la voie de signalisation des capteurs d'ADN cytosoliques associée aux agents pathogènes et observé une augmentation de l'ADN libre circulant dans le plasma des patients psoriasiques. L'étude s'est concentrée sur les capteurs d'ADN AIM2 et STING dans l'immunopathogénie de la psoriasis. Nous avons trouvé une expression élevée d'AIM2 à la fois dans l'épiderme psoriasique humain et dans un modèle murin induit par l'imiquimod (IMQ). L'ablation génétique d'AIM2 a réduit la psoriasis induite par IMQ en diminuant les cytokines de type 3 (comme IL-17A et IL-23) et l'infiltration de cellules immunitaires. IL-17A a induit l'expression d'AIM2 dans les kératinocytes. L'absence des composants de l'inflammasomeAIM2, ASC et caspase-1, a atténué l'inflammation cutanée induite par IMQ. Concernant STING, nous avons identifié son expression prédominante dans le derme de la peau psoriasique. La déficience génétique de STING a exacerbé l'inflammation en augmentant les cytokines pro-inflammatoires (IL-17, IL-23, IL-6) et la migration des cellules immunitaires. Les lymphocytes etIL-17A ont joué un rôle crucial dans la régulation de la réponse inflammatoire médiée par STING. De plus, IRF3, un composant en aval de la signalisation de STING, a intensifié l'inflammation cutanée indépendamment de cGAS et IFNAR. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que les récepteurs d'ADN cytosoliques STING et AIM2 jouent un rôle dans la modulation de l'inflammation cutanée et pourraient constituer des cibles pharmacologiques potentielles pour les maladies inflammatoires. Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease characterized by abnormal keratinocyte proliferation and immune system activation. The molecular mechanisms triggering this immune response in psoriatic skin remain incompletely understood. This study aimed to identify newtargets for psoriasis pathogenesis. After reanalyzing public psoriasis patient data, we identified the cytosolic DNA sensor signaling pathway associated with pathogens and observed increased circulating free DNA in psoriasis patient plasma. The study focused on the DNA sensors AIM2and STING in psoriasis immunopathogenesis. We found elevated AIM2 expression in both human psoriatic epidermis and a mouse model induced by imiquimod (IMQ). Genetic ablationof AIM2 reduced IMQ-induced psoriasis by decreasing type 3 cytokines (such as IL-17A and IL-23) and immune cell infiltration. IL-17A induced AIM2 expression in keratinocytes. The absenceof AIM2 inflammasome components, ASC and caspase-1, all eviated IMQ-induced skin inflammation. For STING, we identified its predominant expression in the dermis of psoriasisskin. Genetic deficiency of STING worsened inflammation, increasing pro-inflammatory cytokines (IL-17, IL-23, IL-6) and immune cell migration. Lymphocytes and IL-17A were crucial in regulating the STING-mediated inflammatory response. Additionally, IRF3, a downstream component of STING signaling, enhanced skin inflammation independently of cGAS andIFNAR. Overall, our findings suggest that STING and AIM2 cytosolic DNA receptors play a rolein modulating skin inflammation and could be potential pharmacological targets for inflammatory diseases. A psoríase é uma doença inflamatória crônica e recorrente da pele, marcadapor um aumento anormal na proliferação e diferenciação dos queratinócitos, juntamente com a ativação do sistema imunológico. No entanto, o mecanismo molecular que desencadeia essa resposta imunológica na pele psoriática,assim como, os mecanismos precisos subjacentes ao desenvolvimento epersistência da doença ainda não são totalmente compreendidos. Portanto, o objetivo inicial de nossa pesquisa foi identificar novos alvos com potencialimpacto na patogênese da psoríase. Após a reanálise de diversos bancos dedados públicos de pacientes com psoríase, identificamos o perfil transcricionalda pele desses pacientes. Identificamos a via de sinalização de sensorescitosólicos de DNA associado a patógenos e, além disso, observamos oaumento dos níveis de DNA circulante livre no plasma de pacientes compsoríase. Combinando essas informações, e sabendo que o DNA é capaz deativar sensores específicos no citoplasma celular e desencadear respostasimunes robustas, este trabalho teve como o objetivo principal avaliar aparticipação dos sensores de DNA AIM2 (absent in melanoma 2) e STING(STimulator of INterferon Genes) na imunopatogênese da psoríase.Encontramos o aumento da expressão de AIM2 tanto na epiderme psoriática humana quanto em um modelo murino de psoríase induzida pela aplicaçãotópica de imiquimode (IMQ). A ablação genética de AIM2 reduziu o desenvolvimento da psoríase induzida por IMQ ao diminuir a produção decitocinas do tipo 3 (como IL-17A e IL-23) e a infiltração de células imunes nolocal inflamatório. Além disso, demonstramos que a IL-17A induziu a expressãode AIM2 nos queratinócitos. Por fim, a ausência genética dos componentes do inflamassoma downstream AIM2, ASC e caspase-1 aliviou a inflamaçãocutânea induzida por IMQ. Em relação ao STING, identificamos que suaexpressão é majoritária na derme da pele de pacientes com psoríase. Adeficiência genética de STING induziu a uma exacerbação da respostainflamatória ao aumentar os níveis de citocinas inflamatórias (como IL-17, IL-23 e IL-6), reduzir citocinas anti-inflamatórias (como IL-10) e aumentar amigração de células imunes na pele no modelo psoriasiforme. Também,evidenciamos que os linfócitos e a citocina IL-17A desempenham um papelcrucial na regulação da resposta inflamatória mediada por STING. Além disso,observamos que IRF3, componente downstream da sinalização de STING,intensificou a inflamação na pele, sendo essa regulação independente de cGASe IFNAR. Coletivamente, nossos dados mostram que os receptores citósolicosde DNA, STING e AIM2 desempenham um papel na modulação da respostainflamatória da pele, sugerindo que esses receptores podem ser alvos farmacológicos importantes para doenças inflamatórias. |
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| תאור פריט: | Thèse soutenue en co-tutelle Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Immuno-NEuro Modulation (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : José Carlos Alves-Filho (Président du jury) ; Dieudonnée Togbe, Luiz Osório Silveira Leiria, Rodrigo Guabiraba (Membre(s) du jury) ; Vincent Lagente, Karina Ramalho Bortoluci (Rapporteur(s)) |
| פורמט: | Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF |
| גישה: | Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 09 septembre 2026 |