Conception et synthèse d'analogues nucléosi(-ti)diques visant les virus émergents à ARN
L'émergence et la réémergence des virus à ARN représentent un défi majeur pour la santé publique compte tenu de la découverte régulière de nouveaux virus et de leur capacité à muter rapidement pouvant entraîner une adaptation et des résistances aux traitements. Le développement continu de nouve...
Gorde:
| Egile nagusia: | |
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| Beste egile batzuk: | , , , , |
| Formatua: | Thèse numérique |
| Hizkuntza: | Français Anglais |
| Argitaratua: |
2024.
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| Oharra: |
Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Vincent Sol (Président du jury) ; Nadège Lubin-Germain (Membre(s) du jury) ; Suzanne Peyrottes, Nadège Lubin-Germain (Rapporteur(s)) |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Design and synthesis of nucleosi(-ti)de analogs targeting RNA emerging viruses |
| Gaia: | L'émergence et la réémergence des virus à ARN représentent un défi majeur pour la santé publique compte tenu de la découverte régulière de nouveaux virus et de leur capacité à muter rapidement pouvant entraîner une adaptation et des résistances aux traitements. Le développement continu de nouveaux antiviraux est crucial et l'élaboration d'analogues nucléosi(-ti)diques reste un axe majeur de cette recherche en santé. La synthèse de ces molécules permet de concevoir des traitements efficaces et spécifiques pour les thérapies antivirales qui ciblent essentiellement les enzymes virales impliquées dans la réplication et la transcription de l'ARN viral. Dans ce manuscrit, nous présentons la conception et la synthèse d'analogues nucléosi(-ti)diques visant les virus émergents dont le SARS-CoV-2 qui est un virus à ARN simple brin de polarité positive à l'origine de la pandémie de COVID-19. Suite à la découverte, par notre équipe, d'un hit pronucléotide actif sur le SARS-CoV-2 portant le motif 2,4(1H,3H)-quinazolinedione, nous avons élaboré une bibliothèque de 64 molécules afin d'évaluer leurs propriétés antivirales. Le développement de ces différentes séries d'analogues fait intervenir des pharmacomodulations au niveau de la nucléobase et/ou du sucre de ce pronucléotide. Pour ce faire, nous avons notamment utilisé des réactions de N-glycosylation de type Vorbrüggen, de couplages organopalladés (Sonogashira, Suzuki-Miyaura) sous activation micro-ondes et de 5'-O-phosphorylation pour la conversion des molécules sous leur forme prodrogue. The emergence and re-emergence of RNA viruses represent a major challenge for public health due to the regular discovery of new viruses and their ability to mutate rapidly leading to adaptation and resistance to treatments. The ongoing development of new antivirals is crucial and the production of nucleosi(-ti)de analogs remains a major focus of this health research. The synthesis of these molecules allow for the design of effective and specific treatments for antiviral therapies which essentially target the viral enzymes involved in the replication and transcription of viral RNA. In this manuscript, we present the design and synthesis of nucleosi(-ti)de analogs targeting emerging viruses including SARS-CoV-2 which is a positive-sense single-stranded RNA virus responsible for the COVID-19 pandemic. After the discovery, in our team, of a pronucleotide hit active on SARS-CoV-2 bearing a 2,4(1H,3H)-quinazolinedione motif, we synthesized a library of 64 molecules in order to evaluate their antiviral properties. The development of these different series of analogs involves pharmacomodulations of the nucleobase and/or sugar of this pronucleotide. For this purpose, we used different types of reactions such as Vorbrüggen-type N-glycosylation, palladium cross-couplings (Sonogashira, Suzuki-Miyaura) under microwave activation and 5'-O-phosphorylation to convert the molecules into their prodrug form. |
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| Alearen deskribapena: | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Vincent Sol (Président du jury) ; Nadège Lubin-Germain (Membre(s) du jury) ; Suzanne Peyrottes, Nadège Lubin-Germain (Rapporteur(s)) |
| Formatua: | Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF |
| Sartu: | Thèse confidentielle jusqu'au 04 juillet 2028 |