Synthèse d'oligosaccharides de sulfates de chondroïtine multivalents
Les sulfates de chondroïtine (CS) sont des hétéropolysaccharides linéaires appartenant à la famille de polymères polyanioniques complexes appelés les glycosaminoglycanes (GAGs). Les sulfates de chondroïtine sont constitués d une unité disaccharidique répétitive composée d un acide D-glucuronique (D-...
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| Format: | Thèse numérique |
| Langue: | Français Anglais |
| Publié: |
2022.
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| Sujets: | |
| Accès en ligne: | Accès au texte intégral https://theses.univ-orleans.fr/public/2022ORLE1076_va.pdf http://www.theses.fr/2022ORLE1076/abes https://theses.hal.science/tel-04968148 |
| Note: |
Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Stéphanie Norsikian, Jean-Maurice Mallet, Vincent Aucagne, Sylvestre Toumieux, Marie Schuler (Membre(s) du jury) ; Stéphanie Norsikian, Jean-Maurice Mallet (Rapporteur(s)) |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Synthesis of multivalent chondroitin sulfate oligosaccharides |
| Résumé: | Les sulfates de chondroïtine (CS) sont des hétéropolysaccharides linéaires appartenant à la famille de polymères polyanioniques complexes appelés les glycosaminoglycanes (GAGs). Les sulfates de chondroïtine sont constitués d une unité disaccharidique répétitive composée d un acide D-glucuronique (D-GlcA) et d une 2-acétamido-2-désoxy-D-galactosamine (D-GalN). Les CS contiennent en moyenne un groupement sulfate par unité disaccharidique et les plus couramment rencontrés sont sulfatés en position 4 (CS-A), position 6 (CS-C) ou disulfatés en position 4 et 6 (CS-E) de l unité D-GalNAc. Les CS interviennent dans de nombreux processus biologiques tels que la croissance neuronale, la morphogenèse, ou la réaction anti-inflammatoire. Une déficience dans la biosynthèse des CS ou dans leur mécanisme de reconnaissance avec certaines protéines est à l'origine de différentes pathologies comme l ostéoporose ou certains cancers. L objectif de ce projet de thèse est de développer et de synthétiser de nouveaux oligosaccharides de CS multivalents comme nouveaux outils pour l étude des interactions CS-protéines. Ce projet s est articulé autour de deux tâches principales. La première a consisté en la synthèse multi-étapes de nouveaux oligosaccharides de CS non sulfatés ou de type CS-A (4-sulfaté), CS-C (6-sulfaté) et CS-E (4,6 disulfatés) possédant un groupement azido sur la partie réductrice. L accès à ce type de composé est complexe et un travail méthodologique conséquent a été réalisé. La seconde tâche a consisté à greffer par chimie click (CuAAC) les nouveaux oligosaccharides sur des plateformes variées possédant des fonctions alcynes afin d'obtenir une collection de CS multivalents. Plusieurs types de plateformes ont été considérés : des charpentes chimiques de faibles valences mais également des protéines fonctionnalisées permettant l accès à des structures de plus haute valence. Dix nouveaux composés multivalents ont été obtenus et sont actuellement en cours de test sur la cathepsine K, une protéase dégradant le collagène et impliquée dans le processus de l ostéoporose. Chondroitin sulfates (CS) are linear polyanionic heteropolysaccharides belonging to the family of glycosaminoglycans (GAGs). Chondroitin sulfates consist of a repeating disaccharide unit composed of a D-glucuronic acid (D-GlcA) and a 2-acetamido-2-deoxy-D-galactose (D-GalNAc) and contain, on average, one sulfate group per disaccharide unit. The most commonly sulfated positions are positions 4 (CS-A) and/or 6 (CS-E and CS-C, respectively) of the D-GalNAc moiety. Due to their rich structural diversity and to their various sulfation patterns, CS play an important role in numerous biological processes such as neuronal development, morphogenesis or inflammation through their interaction with a large variety of binding proteins. They are also involved in various disease such as cancer or osteoporosis. The aim of the project is to develop and to synthesize new multivalent oligosaccharides of CS as new tools for the study of CS-proteins interactions. This project is based on two main tasks. First, we synthesized new oligosaccharides of CS non sulfated or of CS-A (4-sulfated), CS-C (6-sulfated) and CS-E (4,6-disulfated) possessing an azido moiety at the reducing end. Synthesis of such compounds is complex and a consequent methodologic work has been carried out. The second part of this work was devoted to the grafting of these new oligosaccharides on various platforms having alkynes using click (CuAAC) chemistry. Several types of platforms have been envisaged: chemical platforms of low valency but also functionalized proteins allowing access to structures of higher valency. Ten new multivalent compounds have been obtained and are currently under biological evaluation on cathepsin K, a bone-degrading protease having a collagenase activity and involved in the osteoporosis process. |
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| Description: | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Stéphanie Norsikian, Jean-Maurice Mallet, Vincent Aucagne, Sylvestre Toumieux, Marie Schuler (Membre(s) du jury) ; Stéphanie Norsikian, Jean-Maurice Mallet (Rapporteur(s)) |
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