Etudes moléculaires des LIM kinases, LIMK1 et LIMK2, protéines impliquées dans le remaniement du cytosquelette : mise en évidence d'un nouveau mécanisme de régulation et développement de nouvelles stratégies thérapeutiques
Les LIM kinases, LIMK1 et LIMK2, sont des sérines/thréonine et tyrosines kinases capables de phosphoryler et d'inactiver la cofiline, un facteur de dépolymérisation de l'actine. Elles sont impliquées dans de nombreux mécanismes moléculaires indispensables à la vie de la cellule de par leur...
保存先:
| 第一著者: | |
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| その他の著者: | , , , , , |
| フォーマット: | Thèse numérique |
| 言語: | Français |
| 出版事項: |
2024.
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| 主題: | |
| オンライン･アクセス: | Accès au texte intégral https://theses.univ-orleans.fr/public/2024ORLE1016_va.pdf http://www.theses.fr/2024ORLE1016/abes https://theses.hal.science/tel-05125381 |
| 注記: |
Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Pierre Lafite (Président du jury) ; Anne-Sophie Ribba, Antoine Touzé (Membre(s) du jury) ; Jean-Michel Jault, Sandrine Ruchaud (Rapporteur(s)) |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Molecular studies of the LIM kinases, LIMK1 and LIMK2, involved in cytoskeleton remodeling :, new insights into their regulation and development of original therapeutic strategies |
| 要約: | Les LIM kinases, LIMK1 et LIMK2, sont des sérines/thréonine et tyrosines kinases capables de phosphoryler et d'inactiver la cofiline, un facteur de dépolymérisation de l'actine. Elles sont impliquées dans de nombreux mécanismes moléculaires indispensables à la vie de la cellule de par leur rôle crucial dans la dynamique du cytosquelette. Lorsqu'elles sont dérégulées, elles peuvent participer à l'apparition de pathologies, comme les cancers, certaines maladies neurologiques ou encore les neurofibromatoses. Les LIM kinases sont donc des cibles thérapeutiques intéressantes, et constituent une alternative aux thérapies classiques anticancéreuses et une opportunité pour les pathologies pour lesquelles il n'existe actuellement pas de thérapie. À ce jour, cependant, aucune molécule inhibitrice des LIM kinases n'est parvenue à passer le stade des essais cliniques en vue d'une mise sur le marché. Il est donc nécessaire de mieux comprendre les processus moléculaires qui régulent l'activité de ces protéines, en particulier sur la cofiline, pour espérer mettre à jour de nouvelles thérapies ciblées, sélectives et efficaces. Les études menées au cours de ma thèse ont permis de mettre en évidence un nouveau mécanisme de régulation de l'activité des LIM kinases sur la cofiline, impliquant un acide aminé de l'extrémité C-terminale : la tyrosine 630. Ce résidu est impliqué dans la dimérisation et la transphosphorylation des LIMKs, des processus indispensables à leur activation en permettant leur phosphorylation sur la thréonine 505 et leur activité sur la cofiline. En parallèle, j'ai aussi contribué à faire la preuve de concept de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les LIMKs : des stapled peptides inhibant de façon spécifique l'interaction entre les LIMKs et la cofiline. Ces résultats, très prometteurs, pourraient permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les LIM kinases, jusque-là considérées comme des impasses thérapeutiques, plus efficaces car plus spécifiques et sélectives, avec des effets secondaires limités. L'ensemble des études que j'ai réalisées au cours de ma thèse permet une meilleure compréhension des LIMKs à l'échelle moléculaire, ce qui ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques visant ces kinases. LIM kinases, LIMK1 and LIMK2, are serine/threonine and tyrosine kinases phosphorylating and inactivating cofilin, an actin depolymerization factor. They are involved in numerous molecular mechanisms essential to cell life due to their crucial role in cytoskeleton dynamics. When dysregulated, they can contribute to the development of pathologies, such as cancers, certain neurological diseases or neurofibromatosis. LIM kinases are therefore interesting therapeutic targets, as they constitute an alternative to traditional anticancer therapies and an opportunity for pathologies for which there is currently no therapy. However, no LIM kinase inhibitor molecule has managed to pass clinical trials in order to get marketing authorization. It is therefore necessary to have a better understanding of the molecular processes that regulate the activity of these proteins, particularly on cofilin, in order to develop innovative, selective and effective therapies. The studies performed during my thesis have highlighted a new mechanism of regulation of the activity of LIM kinases on cofilin, involving an amino acid at the C-terminal end: tyrosine 630. This residue is involved in the dimerization and transphosphorylation of LIMKs, processes that are crucial for their activation, allowing their phosphorylation on threonine 505 and their activity on cofilin. At the same time, I also contributed to the proof of concept of a new therapeutic approach targeting LIMKs : stapled peptides specifically inhibiting the interaction between LIMKs and cofilin. These very promising results open the path to the development of new therapeutic strategies targeting LIM kinases, hitherto considered as undruggable, more effective because they are more specific and selective, with limited side effects. All of the studies that I carried out during my thesis allow a better understanding of LIMKs at the molecular level, which opens the way to new therapeutic approaches targeting these kinases. |
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| 記述事項: | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Pierre Lafite (Président du jury) ; Anne-Sophie Ribba, Antoine Touzé (Membre(s) du jury) ; Jean-Michel Jault, Sandrine Ruchaud (Rapporteur(s)) |
| フォーマット: | Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF |
| アクセス: | Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 17 juin 2025 |