Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs fluorescents et non fluorescents de la protéine kinase BRAF
La protéine kinase BRAF est une sérine/thréonine kinase, qui joue un rôle primordial dans la transduction des signaux permettant la prolifération et la survie cellulaire. Les mutations provoquent une suractivation de BRAF, ce qui peut se traduire par plusieurs types de cancers. Ce manuscrit est esse...
保存先:
| 第一著者: | |
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| その他の著者: | , , , , , , , |
| フォーマット: | Thèse numérique |
| 言語: | Français Anglais |
| 出版事項: |
2023.
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| 主題: | |
| 注記: |
Thèse soutenue en co-tutelle Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Pascale Moreau (Président du jury) ; Pascale Moreau, Pascal Marchand, Moha Taourirte, Abdellatif Boukir (Membre(s) du jury) ; Pascal Marchand, Moha Taourirte (Rapporteur(s)) |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Design, synthesis and biological evaluation of novel fluorescent and non-fluorescent BRAF protein kinase inhibitors |
| 要約: | La protéine kinase BRAF est une sérine/thréonine kinase, qui joue un rôle primordial dans la transduction des signaux permettant la prolifération et la survie cellulaire. Les mutations provoquent une suractivation de BRAF, ce qui peut se traduire par plusieurs types de cancers. Ce manuscrit est essentiellement dédié à la synthèse de nouveaux inhibiteurs de BRAF. Dans une première partie, nous avons synthétisé deux séries originales de molécules non-fluorescentes à base des noyaux isoindolin-1[2H]-one et isoquinolin-1[2H]-one. Dans une deuxième partie, nous avons développé deux types de molécules fluorescentes potentiellement actives sur BRAF, des complexes isoindolinones-difluorure de bore, ainsi que des triazapentalènes tétracycliques. Du point de vue spectroscopique, l'ensemble des résultats obtenus montrent que les fluorophores synthétisés présentent de bonnes propriétés de fluorescence. A l'issue des tests biologiques réalisés sur les composés synthétisés ainsi que quelques produits de références, nous avons obtenu pour certaines molécules d'excellentes activités enzymatiques sur BRAF sauvage et BRAF mutée [Kd= 0,42-43 nM] et ce, avec une forte sélectivité. De bons résultats de cytotoxicité ont également été enregistrés. A noter que pour parachever le travail, nous avons réalisé des expériences de co-cristallisation de certains de nos inhibiteurs au sein de site actif de la kinase BRAF. The BRAF protein kinase is a serine/threonine kinase, which plays a key role in signal transduction allowing cell proliferation and survival. Mutations lead to overactivation of BRAF, which can result in several types of cancers. This manuscript is focused on the synthesis of novel BRAF inhibitors. In the first part, we synthesized two original series of non-fluorescent molecules based on isoindolin-1[2H]-one and isoquinolin-1[2H]-one scaffolds, targeting the BRAF protein kinase. In the second part, we developed two types of fluorescent molecules potentially active on BRAF, isoindolinone-boron difluoride complexes and tetracyclic triazapentalenes. In terms of spectroscopy, all the results obtained show that the synthesized fluorophores present good fluorescence properties. As a result of the biological tests carried out on the synthesized compounds as well as some reference products, we obtained for certain molecules excellent enzymatic activities on wild type and mutated BRAF [Kd= 0,42-43 nM] and this, with a strong selectivity. Good results of cytotoxicity were also recorded. To complete the work, co-crystallization experiments of some of our inhibitors within the active site of the BRAF kinase were performed. |
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| 記述事項: | Thèse soutenue en co-tutelle Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Pascale Moreau (Président du jury) ; Pascale Moreau, Pascal Marchand, Moha Taourirte, Abdellatif Boukir (Membre(s) du jury) ; Pascal Marchand, Moha Taourirte (Rapporteur(s)) |
| フォーマット: | Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF |
| アクセス: | Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 01 janvier 2028 |