Conception et synthèse d'inhibiteurs duaux de DYRK1A et CLK1, kinases impliquées dans la maladie d'Alzheimer
La maladie d Alzheimer est la forme de démence la plus répandue dans le monde et à ce jour, aucun traitement efficace n existe malgré de nombreuses recherches en cours. De nouvelles stratégies thérapeutiques ont émergé, ciblant des protéines kinases impliquées dans les processus de neurodégénération...
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| Andre forfattere: | , , , , , |
| Format: | Thèse numérique |
| Sprog: | Français |
| Udgivet: |
2021.
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| Fag: | |
| Online adgang: | Accès réservé au texte intégral |
| Kommentar: |
Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Luc Demange (Président du jury) ; Christophe Rochais, Sandrine Ruchaud (Membre(s) du jury) ; Valérie Thiéry, Christophe Rochais (Rapporteur(s)) |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Design and synthesis of dual inhibitors of DYRK1A and CLK1, kinases involved in Alzheimer's disease |
| Summary: | La maladie d Alzheimer est la forme de démence la plus répandue dans le monde et à ce jour, aucun traitement efficace n existe malgré de nombreuses recherches en cours. De nouvelles stratégies thérapeutiques ont émergé, ciblant des protéines kinases impliquées dans les processus de neurodégénération et de neuroinflammation. DYRK1A et CLK1 ont notamment été identifiées comme des cibles intéressantes pour lutter contre des pathologies du système nerveux central, et sont particulièrement impliquées dans la maladie d Alzheimer. Afin de concevoir des inhibiteurs puissants et sélectifs de ces deux kinases, nous avons synthétisé des molécules hétérocycliques originales constituées de noyaux aromatiques de type [5-5] et [6-5]. Nous avons d abord poursuivi les études du laboratoire sur les imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles, puis créé une librairie de composés originaux qui a révélé des activités intéressantes contre DYRK1A et CLK1. Nous avons optimisé les voies d accès aux inhibiteurs duaux les plus prometteurs, et leurs évaluations biologiques menées par nos collaborateurs ont permis d identifier un hit moléculaire qui sera engagé dans des études in vivo. Nous avons ensuite exploré d autres séries moléculaires grâce à la modulation du scaffold de nos composés. L accès au bicycle [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole a été étudié pour concevoir des analogues de nos structures, et une méthodologie de synthèse efficace d imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazoles a été développée pour accéder à une diversité de molécules à haut potentiel de valorisation. D autre part, le scaffold [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine de type [6-5] a été employé, et les pharmacomodulations de ses substituants nous ont permis d affiner les relations de structure-activité des inhibiteurs obtenus. Des structures innovantes ont également été développées, comme des macrocycles inhibant sélectivement nos deux kinases d intérêt. Alzheimer's disease is the most common form of dementia worldwide. To date, no effective treatment exists despite many ongoing research projects. New therapeutic strategies have emerged, targeting protein kinases involved in neurodegeneration and neuroinflammation, processes leading to diseases of the central nervous system. DYRK1A and CLK1 have been identified as interesting targets against some neuropathologies, and are particularly involved in Alzheimer's disease. In order to design powerful and selective inhibitors of these two kinases, we have synthesized original heterocyclic molecules with aromatic [5-5] and [6-5] core rings. We first continued our team s studies on imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles and we created a library of original compounds which revealed interesting activities against DYRK1A and CLK1. We optimized the access routes to the most promising dual inhibitors, and their biological evaluations carried out by our collaborators allowed us to identify a molecular hit that will be studied in vivo. We then explored other molecular series by modulating the scaffold of our compounds. Access to the bicycle [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole has been studied to design analogs of our structures. An efficient synthetic methodology of imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazoles was then developed to reach a variety of molecules with high value potential. Furthermore, the [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine scaffold was used, and pharmacomodulations of its substituents allowed us to refine the structure-activity relationships of the designed inhibitors. Finally, innovative structures were developed, such as selective inhibitory macrocycles of our two kinases of interest. |
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| Emne beskrivelse: | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Luc Demange (Président du jury) ; Christophe Rochais, Sandrine Ruchaud (Membre(s) du jury) ; Valérie Thiéry, Christophe Rochais (Rapporteur(s)) |
| Adgang: | Thèse confidentielle jusqu'au 09 décembre 2023 |