Etude des ADN glycosylases de la superfamille structurale Fpg/Nei par modélisation moléculaire, de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans les stratégies anti-cancer
L ADN, support de l information génétique, est constamment altéré par des agents physiques ou chimiques d origines endogènes (métabolisme) et exogènes (UV, radiations ionisantes, produits chimiques) dont les effets sont génotoxiques. Ces modifications structurales délétères de l ADN sont éliminées p...
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| Hovedforfatter: | |
|---|---|
| Andre forfattere: | , , , , , , , |
| Format: | Thèse numérique |
| Sprog: | Français |
| Udgivet: |
2017.
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| Fag: | |
| Online adgang: | Accès au texte intégral https://theses.univ-orleans.fr/public/2017ORLE2023_va.pdf http://www.theses.fr/2017ORLE2023/abes https://theses.hal.science/tel-01820636 |
| Kommentar: |
Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Pascal Bonnet (Président du jury) ; Norbert Garnier, Pascal Bonnet, Manuel Dauchez, Laurence Serre, Hélène Bénédetti, Catherine Etchebest, Stéphane Bourg, Chantal Prévost (Membre(s) du jury) ; Manuel Dauchez, Laurence Serre (Rapporteur(s)) |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Study of DNA glycosylases from Fpg/Nei structural superfamilly by molecular modeling, new potential therapeutic target for anti-cancer strategies |
| LEADER | 06420nam a22004577a 4500 | ||
|---|---|---|---|
| 001 | 679200 | ||
| 008 | 180622s2017 xxe ||| |||| 00| 0 fre d | ||
| 009 | PPN227956745 | ||
| 041 | 0 | |a fre |b fre |b eng | |
| 084 | |a 570 | ||
| 100 | 1 | |a Rieux, Charlotte, |d 1990- | |
| 240 | 1 | 0 | |a Study of DNA glycosylases from Fpg/Nei structural superfamilly by molecular modeling, new potential therapeutic target for anti-cancer strategies |
| 245 | 1 | 0 | |a Etude des ADN glycosylases de la superfamille structurale Fpg/Nei par modélisation moléculaire, de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans les stratégies anti-cancer |c Charlotte Rieux ; sous la direction de Norbert Garnier. |
| 256 | |a Données textuelles | ||
| 260 | |c 2017. | ||
| 500 | |a Titre provenant de l'écran-titre | ||
| 500 | |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) | ||
| 500 | |a Partenaire(s) de recherche : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....) (Laboratoire) | ||
| 500 | |a Autre(s) contribution(s) : Pascal Bonnet (Président du jury) ; Norbert Garnier, Pascal Bonnet, Manuel Dauchez, Laurence Serre, Hélène Bénédetti, Catherine Etchebest, Stéphane Bourg, Chantal Prévost (Membre(s) du jury) ; Manuel Dauchez, Laurence Serre (Rapporteur(s)) | ||
| 502 | |a Thèse de doctorat. Biologie structurale et fonctionnelle. Orléans. 2017 | ||
| 520 | |a L ADN, support de l information génétique, est constamment altéré par des agents physiques ou chimiques d origines endogènes (métabolisme) et exogènes (UV, radiations ionisantes, produits chimiques) dont les effets sont génotoxiques. Ces modifications structurales délétères de l ADN sont éliminées par de nombreux mécanismes de réparation. Parmi eux, le système de réparation par excision de bases (BER) est initié par les ADN glycosylases qui reconnaissent et éliminent les bases endommagées. Dans certaines stratégies anti-cancéreuses, l utilisation de la chimiothérapie et la radiothérapie ont pour but la destruction des cellules cancéreuses en altérant leur ADN. Dans ce contexte, les ADN glycosylases réparent l ADN des cellules traitées et induisent une résistance non désirée au traitement, faisant de ces enzymes des cibles thérapeutiques intéressantes. Le but de ces travaux est d approfondir la compréhension des mécanismes de réparation des ADN glycosylases de la superfamille structurale Fpg/Nei grâce à la modélisation moléculaire et de pouvoir identifier et concevoir des inhibiteurs de ces enzymes. Les simulations de dynamique moléculaire (DM) nous ont permis d étudier la Lesion Capping Loop (LCL) et de l associer à la stabilisation de la base endommagée positionnée dans le site actif. Nous avons également étudié les chemins de sortie possibles de la base après coupure par l enzyme et l implication de la boucle LCL dans ce phénomène grâce à des simulations de DM ciblée (TMD-1). De plus, les simulations de DM couplées à un protocole d amarrage moléculaire aveugle nous ont permis d identifier 2 sites de fixations possibles majoritaires pour des petites molécules potentiellement inhibitrices. Un de ces sites correspondant au site actif de hNEIL1 a fait l objet d un criblage virtuel d une partie de la base de molécules Ambinter. Ceci nous a permis d identifier des molécules potentiellement inhibitrices dont les effets seront prochainement testés in vitro dans l équipe sur la protéine humaine hNeil1. | ||
| 520 | |a The DNA, genetic information support, is frequently damaged by physical or chemical agents from endogenous (cell metabolism) and exogenous (UV, ionizing radiations, chemicals) factors whose effects are genotoxic. These deleterious DNA structural alterations are removed by many DNA repair mechanisms. Among them, the base excision repair (BER) is initiated by DNA glycosylases which recognize and remove damaged bases. In some anti-cancer strategies, the use of chemo- and radiotherapy is aimed to cancerous cells destruction by altering their DNA. In that specific context, DNA glycosylases repair the DNA of treated cells and induce unwanted resistance to treatments, making these enzymes interesting therapeutic targets. The purpose of this work is to deepen the repair mechanism knowledge of Fpg/Nei structural superfamily of DNA glycosylases using molecular modeling and designing inhibitors of these enzymes. Molecular dynamic simulations allowed us to study the Lesion Capping Loop (LCL) and to associate its role to substrate stabilization in the enzyme active site. We also studied some possible excision s product release pathways and LCL implication in this phenomena by targeted molecular dynamic simulations (TMD-1). Furthermore, molecular dynamic simulations coupled to a blind molecular docking protocol allowed us to identify 2 possible main binding sites of potential inhibitiors. One of these binding sites corresponding to the hNEIL1 active site has been the object of a virtual screening of the Greenpharma database. This allowed us to identify potential inhibitors whom effects will be soon tested in vitro on the humain protein hNEIL1. | ||
| 538 | |a Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF | ||
| 650 | |a ADN |x Altération | ||
| 650 | |a ADN |x Réparation | ||
| 650 | |a Simulation de docking moléculaire | ||
| 650 | |a Thèses et écrits académiques | ||
| 700 | 1 | |a Garnier, Norbert, |d 19..- |4 ths |4 opn | |
| 700 | 1 | |a Bonnet, Pascal, |d 1972-...., |c chercheur en chimie et bioinformatique. |4 opn | |
| 700 | 1 | |a Dauchez, Manuel, |d 19..-...., |c enseignant-chercheur. |4 opn | |
| 700 | 1 | |a Serre, Laurence, |c biologiste. |4 opn | |
| 700 | 1 | |a Bénédetti, Hélène. |4 opn | |
| 700 | 1 | |a Etchebest, Catherine, |d 1956-...., |c biologiste. |4 opn | |
| 700 | 1 | |a Bourg, Stéphane, |d 1969-...., |c ingénieur de recherche au CNRS. |4 opn | |
| 700 | 1 | |a Prévost, Chantal, |d 1959- |4 opn | |
| 710 | 2 | |a Université d'Orléans. |4 dgg | |
| 856 | 4 | |q PDF |s 16505040 |u http://www.theses.fr/2017ORLE2023/document |z Accès au texte intégral | |
| 856 | 4 | |u https://theses.univ-orleans.fr/public/2017ORLE2023_va.pdf | |
| 856 | 4 | |u http://www.theses.fr/2017ORLE2023/abes | |
| 856 | 4 | |u https://theses.hal.science/tel-01820636 | |
| 997 | |0 679200 |1 Thèse numérique |a Ressource numérique |b INSA |b ENSA |c 0/Bibliothèque numérique/ |c 1/Bibliothèque numérique/Autre ressource numérique/ | ||