Conception et synthèse d'iminoglycolipides comme inhibiteurs d'enzymes lysosomales à effet chaperon pharmacologique
La thérapie chaperon représente une approche thérapeutique stratégique et innovante, en particulier dans le traitement des maladies lysosomales. Ces maladies génétiques rares ont une gravité variable, qui peut aller de la létalité avant la naissance jusqu à la nécessité d une prise en charge permane...
Gorde:
| Egile nagusia: | |
|---|---|
| Beste egile batzuk: | , |
| Formatua: | Thèse numérique |
| Hizkuntza: | Anglais |
| Argitaratua: |
2011.
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| Gaiak: | |
| Sarrera elektronikoa: | Accès au texte intégral https://theses.univ-orleans.fr/public/2011ORLE2001_vm.pdf http://www.theses.fr/2011ORLE2001/abes https://theses.hal.science/tel-00623109 |
| Oharra: |
Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies (Orléans ; 2009-2012) Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 1995-2011) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Jean-Claude Jacquinet (Président du jury) ; Olivier R. Martin, Philippe Compain, Jean-Claude Jacquinet, Marielle Lemaire, Mikael Bols, Yves Le Merrer (Membre(s) du jury) ; Marielle Lemaire, Mikael Bols (Rapporteur(s)) |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Conception and synthesis of iminoglycolipids as inhibitors of lysosomal enzymes acting as pharmacological chaperones |
| LEADER | 05414nam a22003977a 4500 | ||
|---|---|---|---|
| 001 | 405516 | ||
| 008 | 110913s2011 xxe ||| |||| 00| 0 eng d | ||
| 009 | PPN154832138 | ||
| 041 | 0 | |a eng |b fre |b eng | |
| 084 | |a 540 | ||
| 100 | 1 | |a OulaÏdi, Farah, |d 1982- | |
| 240 | 1 | 0 | |a Conception and synthesis of iminoglycolipids as inhibitors of lysosomal enzymes acting as pharmacological chaperones |
| 245 | 1 | 0 | |a Conception et synthèse d'iminoglycolipides comme inhibiteurs d'enzymes lysosomales à effet chaperon pharmacologique |c Farah OulaÏdi ; sous la direction de Olivier R. Martin et de Philippe Compain. |
| 256 | |a Données textuelles | ||
| 260 | |c 2011. | ||
| 500 | |a Titre provenant de l'écran-titre | ||
| 500 | |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies (Orléans ; 2009-2012) | ||
| 500 | |a Partenaire(s) de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 1995-2011) (Laboratoire) | ||
| 500 | |a Autre(s) contribution(s) : Jean-Claude Jacquinet (Président du jury) ; Olivier R. Martin, Philippe Compain, Jean-Claude Jacquinet, Marielle Lemaire, Mikael Bols, Yves Le Merrer (Membre(s) du jury) ; Marielle Lemaire, Mikael Bols (Rapporteur(s)) | ||
| 502 | |a Thèse de doctorat. Chimie organique. Orléans. 2011 | ||
| 520 | |a La thérapie chaperon représente une approche thérapeutique stratégique et innovante, en particulier dans le traitement des maladies lysosomales. Ces maladies génétiques rares ont une gravité variable, qui peut aller de la létalité avant la naissance jusqu à la nécessité d une prise en charge permanente ; elles apparaissent à tous les stades de la vie. Des mimes du substrat appelé iminosucres, vont agir en allant au coeur du site actif de l enzyme, stabiliser l enzyme mutée qui est instable mais non inactive. Paradoxalement, la plupart des chaperons pharmacologiques sont des inhibiteurs de l enzyme visée mais leur administration à faible concentration leur permet de réaliser leur mission de sauvetage de l enzyme mutée. Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d iminosucres, tels que les a-1-C-alkyl iminoxylitols qui sont de très bons inhibiteurs de la b-glucocérébrosidase, l enzyme défaillante dans la maladie de Gaucher, mais aussi qui doublent l activité enzymatique résiduelle. Une nouvelle voie de synthèse plus efficace a été réalisée afin d obtenir plus efficacement ce type d iminosucres et d autres dérivés. Ces travaux ont également été l occasion de développer des iminoxylitols structurellement simplifiés qui agissent comme chaperons pharmacologiques toujours pour le traitement de la maladie de Gaucher. Une partie de ces travaux a aussi été consacrée à la recherche d inhibiteurs de la b-galactocérébrosidase, l enzyme impliquée dans la maladie de Krabbé, et qui pourront agir comme chaperons pharmacologiques. Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées, notamment des tests d inhibition et la détermination des effets chaperons. | ||
| 520 | |a Chaperone Mediated Therapy represents an innovative and strategic approach to treat lysosomal storage disorders which a class of rare genetic diseases. Competitive inhibitors for some of these lysosomal enzymes can, at sub inhibitory concentrations, act as chaperones and rescue the mutant proteins. In fact, enzymes carrying some mutations are still catalytically active. a-1-C-alkyl iminoxylitols represent a class of iminosugars which mimic the gluco configuration of the substrate and give powerful inhibitors of b-glucocerebrosidase, the enzyme involved in Gaucher disease. Moreover, this class of iminosugars, synthesized by our group, act as pharmacological chaperones and are able to double the residual activity of the N370S mutant. In order to synthesize more efficiently these iminosugars, the synthetic strategy was improved and optimized. Moreover, we focused our investigations on structural variations on our lead compound (a-1-C9 iminoxylitol) and draw important conclusions on structure-activity relationship. Then, we extended our expertise on iminosugars as pharmacological chaperones to another lysosomal glycosidase. In paricular, we targeted b-galactocerebrosidase, the enzyme responsible for Krabbe disease, and synthesized a series of iminosugars which mimic the galacto configuration. Biological assays were performed on our compounds to determine their activity as inhibitors and for some of them, their chaperone effects. | ||
| 538 | |a Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF | ||
| 650 | |a Lysosomes | ||
| 650 | |a Antienzymes | ||
| 650 | |a Glycolipides | ||
| 650 | |a Glucocérébrosidase | ||
| 650 | |a Thèses et écrits académiques | ||
| 700 | 1 | |a Martin, Olivier R., |d 19..-...., |c chimiste. |4 ths |4 opn | |
| 700 | 1 | |a Compain, Philippe, |d 19..-...., |c chercheur en chimie organique. |4 ths |4 opn | |
| 710 | 2 | |a Université d'Orléans. |4 dgg | |
| 856 | 4 | |q PDF |s 2075226 |u http://www.theses.fr/2011ORLE2001/document |z Accès au texte intégral | |
| 856 | 4 | |u https://theses.univ-orleans.fr/public/2011ORLE2001_vm.pdf | |
| 856 | 4 | |u http://www.theses.fr/2011ORLE2001/abes | |
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| 997 | |0 405516 |1 Thèse numérique |a Ressource numérique |b INSA |b ENSA |c 0/Bibliothèque numérique/ |c 1/Bibliothèque numérique/Autre ressource numérique/ | ||