From multimers to SUMO : biochemical and structural insights into ZBTB transcriptional factors and the DNA damage sensor PARP1
Une fois synthétisées, les protéines subissent toute une série de modifications et de réarrangements qui élargissent leur diversité structurelle et fonctionnelle. Les modifications post-traductionnelles (MPT) modifient chimiquement les polypeptides, permettant à une seule protéine d'exister sou...
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| 主要作者: | |
|---|---|
| 其他作者: | , , , , , |
| 格式: | Thèse numérique |
| 語言: | Anglais |
| 出版: |
2025.
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| 主題: | |
| 在線閱讀: | Accès Université d'Orléans et IFPM |
| 提示: |
Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) Partenaire(s) de recherche : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Hélène Bénédetti (Président du jury) ; Françoise Dantzer (Membre(s) du jury) ; Guillaume Bossis, Pierre-Antoine Defossez (Rapporteur(s)) Thèse sous embargo actif |
| Autres localisations: | Voir dans le Sudoc |
| Variante du titre: | Des multimères à SUMO :, un aperçu biochimique et structurel des facteurs de transcription ZBTB et du détecteur de dommages à l'ADN PARP1 |
| LEADER | 08950nam a22004577a 4500 | ||
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| 100 | 1 | |a Mance, Lucija, |d 1998- | |
| 240 | 1 | 0 | |a Des multimères à SUMO : |b un aperçu biochimique et structurel des facteurs de transcription ZBTB et du détecteur de dommages à l'ADN PARP1 |
| 245 | 1 | 0 | |a From multimers to SUMO : |b biochemical and structural insights into ZBTB transcriptional factors and the DNA damage sensor PARP1 |c Lucija Mance ; sous la direction de Marcin Jozef Suskiewicz et de Bertrand Castaing. |
| 256 | |a Données textuelles | ||
| 260 | |c 2025. | ||
| 500 | |a Titre provenant de l'écran-titre | ||
| 500 | |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....) | ||
| 500 | |a Partenaire(s) de recherche : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....) (Laboratoire) | ||
| 500 | |a Autre(s) contribution(s) : Hélène Bénédetti (Président du jury) ; Françoise Dantzer (Membre(s) du jury) ; Guillaume Bossis, Pierre-Antoine Defossez (Rapporteur(s)) | ||
| 500 | |a Thèse sous embargo actif | ||
| 502 | |a Thèse de doctorat. Sciences de la Vie et de la Santé. Biochimie. Orléans. 2025 | ||
| 506 | |a Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 14 octobre 2027 | ||
| 520 | |a Une fois synthétisées, les protéines subissent toute une série de modifications et de réarrangements qui élargissent leur diversité structurelle et fonctionnelle. Les modifications post-traductionnelles (MPT) modifient chimiquement les polypeptides, permettant à une seule protéine d'exister sous plusieurs états fonctionnels, présentant des propriétés structurelles et biochimiques distinctes. Parmi ces MPT, la SUMOylation, liaison covalente d'une ou plusieurs petites protéines modificatrices de type ubiquitine (SUMO), régule l'activité, la stabilité, la localisation intracellulaire ainsi que les interactions de ses cibles. Grâce à ces mécanismes, la SUMOylation module divers processus nucléaires, notamment la réparation de l'ADN, la transcription et l'organisation de la chromatine. Les facteurs de transcription, qui régulent l'expression génique en se liant à des régions spécifiques de l'ADN, sont des cibles fréquentes des MPT, telles que la SUMOylation, souvent corrélée à la répression de gènes. Malgré une connaissance approfondie des conséquences de la SUMOylation sur certains substrats, de nombreuses cibles demeurent encore mal caractérisées. Parmi ces protéines, PARP1, un détecteur clé des dommages de l'ADN, représente l'une des protéines humaines les plus abondantes dans le noyau cellulaire et constitue une cible thérapeutique majeure dans le traitement anti-cancéreux. L'auto-assemblage des protéines représente un autre processus post-traductionnel (ou parfois co-traductionnel) pouvant modifier la fonction des protéines. Au cours de l'auto-assemblage, les sous-unités individuelles s'organisent en complexes non-covalents d'ordre supérieur, qui présentent des propriétés distinctes de leurs formes monomériques. Ces assemblages, incluant les anneaux, les cages, les filaments ainsi que les maillages, peuvent influencer l'activité, la stabilité et la demi-vie des protéines, élargissant ainsi leur potentiel fonctionnel. Cette thèse étudie des protéines impliquées dans des processus nucléaires essentiels, tels que la réparation de l'ADN et la régulation transcriptionnelle. Par ailleurs, en associant la SUMOylation et l'auto-assemblage, ceci permet d'approfondir la compréhension de la régulation des activités protéiques par ces événements post-traductionnels. Mes travaux sur le domaine BRCT de PARP1 ont révélé que celui-ci subit une SUMOylation efficace, même en l'absence de la ligase E3. Ils ont également identifié deux sites principaux de cette MPT, dont l'un semble être un site non-conventionnel. D'autre part, le domaine BRCT est fortement SUMOylé lorsqu'il est stimulé par la présence d'ADN intact. De ce fait, la SUMOylation semble jouer un rôle important dans la libération de PARP1 au niveau des lésions de l'ADN, apportant une régulation additionnelle dans sa dynamique avec la chromatine endommagée. En parallèle, cette thèse décrit la découverte d'une propriété partagée par plusieurs facteurs de transcription de la famille ZBTB : leur multimérisation, jusqu'alors inconnue. Ce comportement multimérique, guidé par le domaine BTB, semble être une propriété conservée chez au moins 40 % des protéines ZBTB. La filamentation de ZBTB entraîne la localisation intracellulaire des protéines entières dans les corps nucléaires et contribue à la répression d'au moins un gène rapporteur, suggérant un mécanisme potentiel par lequel la formation de filaments peut réguler l'expression des gènes cibles. | ||
| 520 | |a Once synthesised, proteins undergo a wide range of modifications and rearrangements that expand their structural and functional diversity. Posttranslational modifications (PTMs) chemically alter polypeptides, enabling a single protein to exist in multiple functional states, exhibiting distinct structural and biochemical properties. Among these PTMs, SUMOylation, the covalent attachment of a Small Ubiquitin-like MOdifier (SUMO), regulates the activity, stability, subcellular localisation, and interactions of its targets. Through these mechanisms, SUMOylation modulates diverse nuclear processes, including DNA repair, transcription, and chromatin organisation. Transcription factors, which regulate gene expression by binding to specific DNA regions, are common targets of posttranslational modifications such as SUMOylation, which often correlates with gene repression. Although the consequences of SUMOylation are well understood for some substrates, many targets remain insufficiently characterised. One such protein is PARP1, a key DNA damage sensor, one of the most abundant nuclear proteins in human cells, and a prominent therapeutic target in cancer treatment. Protein self-assembly represents another posttranslational (or sometimes cotranslational) process that can alter protein function. During self-assembly, individual subunits organise into higher-order noncovalent complexes that display properties distinct from their monomeric forms. Such assemblies, including rings, cages, filaments, and lattices, can influence protein activity, stability, and half-life, thereby expanding their functional potential. This thesis studies proteins involved in essential nuclear processes: DNA repair and transcriptional regulation - and brings together SUMOylation and self-assembly by studying how the activities of these proteins are modulated by these posttranslational events. My work on the BRCT domain of PARP1 revealed that this domain undergoes efficient SUMOylation even in the absence of an E3 ligase. Two principal SUMOylation sites were identified, among which one appears to be a nonconsensus site. SUMOylation of the BRCT domain is strongly stimulated by undamaged DNA. Within the context of full-length PARP1, SUMOylation appears to play a role in the release of PARP1 from DNA lesions, providing an additional regulatory aspect for PARP1 dynamics on damaged chromatin. In parallel, this thesis describes the discovery of a previously unreported property of several ZBTB family transcription factors: their multimerisation. This multimeric behaviour, mediated by the BTB domain, appears to be a conserved property among at least 40% of ZBTB proteins. In a cellular environment, ZBTB filamentation drives the subcellular localisation of full-length proteins to nuclear speckles and contributes to the repression of a reporter gene, suggesting a potential mechanism by which filament formation can regulate target gene expression. | ||
| 538 | |a Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF | ||
| 650 | |a Facteurs de transcription | ||
| 650 | |a Sumoylation | ||
| 650 | |a Poly (ADP-ribose) polymérase |x Synthèse (chimie) | ||
| 650 | |a ADN |x Réparation | ||
| 650 | |a Protéines |x Dénaturation (chimie) | ||
| 650 | |a Thèses et écrits académiques | ||
| 700 | 1 | |a Suskiewicz, Marcin Jozef. |4 ths | |
| 700 | 1 | |a Castaing, Bertrand. |4 ths | |
| 700 | 1 | |a Bénédetti, Hélène. | |
| 700 | 1 | |a Bossis, Guillaume, |d 1976- | |
| 700 | 1 | |a Defossez, Pierre-Antoine, |d 19..- | |
| 700 | 1 | |a Dantzer, Françoise, |d 19..-...., |c chercheur en biologie. |4 opn | |
| 710 | 2 | |a Université d'Orléans. |4 dgg | |
| 856 | |5 452349901:891928162 |a Accès Université d Orléans |u https://ezproxy.univ-orleans.fr/login?qurl=https%3A//www.theses.fr/2025ORLE1094 | ||
| 997 | |0 1464793 |1 Thèse numérique |a Ressource numérique |b INSA |b ENSA |c 0/Bibliothèque numérique/ |c 1/Bibliothèque numérique/Autre ressource numérique/ | ||